Transplantacija krvotvornih matičnih stanica

Godine 1956. dr. E. Donnall Thomas izveo je prvu uspješnu transplantaciju koštane srži. Njegov pristup se temeljio na primjeni imunosupresivnih lijekova kako bi se spriječilo da imunološke stanice iz koštane srži darivatelja napadnu tkiva domaćina. Kao rezultat, matične stanice iz koštane srži bile su u mogućnosti obnoviti koštanu srž domaćina i započeti proizvodnju novih krvnih stanica. Ova metoda postala je tako standard u terapiji leukemija, aplastične anemije i ostalih bolesti krvotvornog sustava.



Matične stanice imaju sposobnost diferencijacije (razvoja) u sve specijalizirane stanice tkiva i organa. Osim u zametku, matične stanice se nalaze i u nekim tkivima odraslih osoba. Jedna vrsta matičnih stanica su i krvotvorne matične stanice koje nalazimo u koštanoj srži.



Hematopoetske matične stanice su nezrele krvne stanice koje imaju potencijal diferencijacije u sve vrste krvnih stanica.



Transplantacija krvotvornih matičnih stanica je široko prihvaćena terapijska opcija za liječenje raznih vrsta malignih i ne-malignih hematoloških oboljenja.



Većina matičnih stanica se nalazi udomljena u koštanoj srži i samo se vrlo mali dio nalazi u perifernoj cirkulaciji. Donedavno je koštana srž bila glavni izvor matičnih stanica za transplantaciju. Danas se krvotvorne matične stanice mogu prikupiti iz koštane srži, periferne krvi ili iz pupkovine, tako da se termin "transplantacija koštane srži" zamjenjuje terminom "transplantacija krvotvornih matičnih stanica".



Postoje dvije osnovne vrste transplantacija krvotvornih matičnih stanica: autologna i alogenična.



Izbor između autologne i alogenične transplantacije ponajprije ovisi o vrsti bolesti koja se liječi, a zatim i dobi bolesnika, raspoloživosti darivatelja i preferenciji samog centra.



Indikacije za transplantaciju krvotvornih matičnih stanica:



hematološke maligne bolesti - kronična mijeloična leukemija (KML), akutna mijeloična leukemija (AML), kronična limfatička leukemija (KLL), akutna limfatička leukemija (ALL), multipli mijelom (MM), non-Hodgkinov limfom, Hodgkinov limfom, mijelodisplastični sindrom

hematološke ne-maligne bolesti - Fanconijeva anemija, talasemija, aplastična anemija visokog rizika

solidni tumori - karcinom testisa

Autologna transplantacija krvotvornih matičnih stanica



Što je autologna transplantacija?



Autologna transplantacija je vrsta transplantacije gdje se upotrebljavaju bolesnikove vlastite matične stanice. Matične stanice se sakupljaju unaprijed te se zamrznute čuvaju za upotrebu u kasnijem stadiju bolesti. Njihova je uloga da zamijene matične stanice oštećene visokim dozama kemoterapije koja se koristi za liječenje postojeće bolesti. Ovim postupkom omogućava se da bolesnici prime visoke doze kemoterapije što poboljšava njihovu šansu za ozdravljenjem odnosno dugotrajniju kontrolu bolesti.



Autologna transplantacija koristi se kod liječenja bolesti krvotvornog sustava – leukemija, limfoma i mijeloma te određenih solidnih tumora. Većinom se kod bolesnika radi jedna autologna transplantacija, ali kod određenih slučajeva (npr. kod mijeloma) postoji mogućnost dvije ili više uzastopnih transplantacija tijekom perioda od nekoliko mjeseci.



Kako se prikupljaju matične stanice za autolognu transplantaciju?



Matične stanice se najčešće prikupljaju iz perifernog krvotoka postupkom plazmafereze koji nalikuje postupku dijalize. Većina matičnih stanica se nalazi udomljena u koštanoj srži i samo se vrlo mali dio nalazi u perifernoj cirkulaciji. Da bi se u perifernoj krvi našao dovoljan broj matičnih stanica potrebno ih je prethodno mobilizirati iz koštane srži. To se najčešće postiže kombinacijom kemoterapije i G-CSF-a (stimulacijski faktor rasta granulocita) koji izaziva proliferaciju matičnih stanica. Najnovija opcija za mobilizaciju matičnih stanica su tzv. inhibitori kemokina (plerixafor) koji direktno djeluju na vezu između matične stanice i strome u koštanoj srži.



Osnovna prednost autologne transplantacije je što ne postoji rizik od pojave GVHD ili odbacivanja presadka. Nedostatak u odnosu na alogeničnu transplantaciju je svakako mogućnost kontaminacije kanceroznim stanicama i nepostojanje graft-versus-tumor/leukemia efekta.



Alogenična transplantacija krvotvornih matičnih stanica



Kod alogenične transplantacije bolesnik prima matične stanice od zdavog HLA podudaranog darivatelja. Obično se radi o krvnom srodniku, bratu ili sestri, koji je tkivno podudaran. Takav darivatelj se naziva još HLA identičan srodni darivatelj hematopoetskih matičnih stanica (MRD – matched related donor).Ako ne postoji srodan darivatelj onda se preko banke darivatelja traži nesrodni darivatelj koji je HLA podudaran (MUD – matched unrelated donor).



Cilj alogenične transplantacije je zamjena bolesnog krvotvornog sustava primatelja (domaćina) sa onim zdravim darivatelja.



Postupak transplantacije hematopoetskih matičnih stanica



Kondicioniranje

Prije transplantacije primatelj prolazi kroz postupak kondicioniranja koji je dizajniran s namjerom da ukloni abnormalne i kancerozne krvne stanice i suprimira imunološki sustav bolesnika kako bi se spriječila pojava GVHD. Kondicionirajući režim je individualnog karaktera i ovisi o vrsti bolesti, bolesnikovoj dobi, zdrastvenom statusu i o izvoru darivateljevih matičnih stanica. Radi se o kombinaciji kemoterapije i/ili zračenja i imunosupresivne terapije (Thymoglobulin).



Najčešće se primjenjuju:



Ciklofosfamid u kombinaciji sa zračenjem (Cy/TBI)

Busulfan i ciklofosfamid (Bu/Cy)

Fludarabin i busulfan (Flu/Bu)

Ciklofosfamid

Bilo koji od gore navedenih sa ili bez ATG(Thymoglobulin)

Infuzija i engraftment

Matične stanice darivatelja unose se infuzijom u krvni optok primatelja (domaćina). Infuzija se obično dobro podnosi. Ponekad se mogu razviti simptomi poput groznice, kašlja ili blagog nedostatka daha koji se mogu ukloniti ili ublažiti produljenjem vremena infuzije. Nakon nekoliko dana matične stanice se smještaju u koštanoj srži primatelja (domaćina).



Engraftment označava uspješno udomljenje matičnih stanica u koštanoj srži primatelja (domaćina). To znači da matične stanice počinju sa svojom funkcijom hematopoeze odnosno proizvodnjom svih krvnih stanica. Ovaj proces započinje otprilike 10 do 20 dana nakon infuzije.



GVHD (graft versus host disease) odnosno odbacivanje presadka hematopoetskikh matičnih stanica događa se kada T-stanice davatelja reagiraju protiv primateljevih antigena. GVHD je primarno komplikacija koja se događa kod transplantacije koštane srži odnosno hematopoetskih matičnih stanica.



GVT/GVL (Graft-versus-tumor/graft-versus-leukemia effect) je fenomen kod kojeg stanice imunološkog sustava darivatelja prepoznaju kancerozne stanice primatelja kao strane i nastoje ih eliminirati. To predstavlja glavnu prednost alogenične transplantacije jer se na taj način postiže dugotrajna kontrola bolesti nakon transplantacije.